中国药科大学杨亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

第一线：

银屑病是一种常见的慢病态病变病态面部病，负面影响约2-4%的世界人口。银屑病可总称寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红血球型银屑病和病症型银屑病。无论哪种类型，其活体和病理特征都与之具体，包括血管增生过多、土壤异常、二阶蛋白质分化，以及总体的免疫蛋白质经年累月，如T蛋白质、之前病态粒蛋白质和巨噬蛋白质。与其他自身免疫病态哮喘和病变病态哮喘一样，银屑病繁杂的发病机制同意了消除剂共同开发的多向病态和多捷径病态。事实上，针对自身免疫病态和病变操作过程的生物大分子，相当多是Belimumab(Benlysta)，在病人诊疗全面性做出有了重大贡献。尽管自身免疫病态哮喘如类风湿病态病症(RA)和系统病态红斑狼疮(SLE)的用药取得了重大进展，但仍然要务有效的用药。

NF-κB诱导激酶(NIK,也称为MAP3K14)是一个关键性的经典之之前NF-κB南岸信号传导之前TNF超家族都可配体的受体。NIK蛋白的病变加剧许多自身免疫病态哮喘和病变病态哮喘的时有发生。虽然NIK糖类类似物对系统病态红斑狼疮和毒素诱导的肝脏病变和损坏的之前获得很好的证实，但已有NIK糖类类似物作为潜在的银屑病用药工具的报道。本论文报道了将NIK糖类作为用药银屑病的小分子消除剂的辨认出有与药效评估。

代表病态的NIK类似物骨架

基于骨架的消除剂设计

咪唑啉硫1是由安进Corporation共同开发的NIK类似物，通过分析其晶体骨架，辨认出有盐酸区的空间大小必需打开四氢磺酸内层而互联一新取代基。因此，原作者将硫1作为Hit硫，来进行四氢磺酸内层化、苯基嘧啶内层化、引入亲水羧基等骨架繁杂，获得一新骨架分子12k，并继续顺利进行骨架的优化。

SAR研究工作：

原作者首先对亲水羧基顺利进行了修饰，引入尿素、、等羧基，辨认出有含有尿素的硫12f对NIK较差最高的消除活病态。

在瞄准尿素羧基后，原作者又尝试对炔醇片段顺利进行优化，瞄准噻唑内层的炔醇能保证对NIK的最佳活病态。

在以上二次构效关系聚焦后，原作者对嘧啶并磺酸双内层顺利进行了替换，结果指出有-NH-单元在把手结合方式在下维持最佳的氢键相互作用。

原作者在J774腹腔巨噬蛋白质的磷酸化(NO)生产消除活病态和对从脏器分离的原代T蛋白质的抗增殖活病态来表征优选出有的硫。这些数据指出有，硫12f是一种高效的抗炎的NIK类似物，并顺利进行进一步的研究工作。

由于化后12f是混旋体，原作者对其顺利进行了手病态拆分获得硫22和23，而硫22对NIK的活病态比23要强11倍有数。

同时，原作者也在268种激酶上表征了硫12f的选择病态，该硫选择病态较差。

原作者评估了硫12f对BEAS-2B蛋白质黏液的IL-6和J774巨噬蛋白质具体炎病态基因的强调。硫12f能总体地消除IL-6的黏液，下降TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA准确度。

最后，原作者进一步在体内聚焦了硫12f对IMQ诱导的银屑病的生物活性。相比较基本概念组，给药组消除了侵袭病态红斑、肿胀、背部等皮炎遗传基因。而且，Elisa检测THFα和IL-17A总体下降，并显现剂量依存关系。

银屑病水肿的特点是表皮和真皮组织蛋白质过多增殖和巨噬蛋白质等免疫蛋白质经年累月。与基本概念组相比较，给药组小鼠的面部Ki-67+蛋白质数量突出有减少。免疫荧光图像指出有，给药组下降了面部巨噬蛋白质募集作用。

硫12f通过小分子NIK表现出有剂量依赖病态消除NF-κB路中。基本概念组之前NIK南岸的p52准确度突出有低于给药组，且存在剂量依赖关系。原作者还辨认出有了与NF-κB信号路中具体基因的强调,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展之前主导作用。这些结果指出有,12f通过小分子NIK来恒定NF-κB信号路中的抑制，消除表皮和真皮蛋白质增殖和巨噬蛋白质经年累月。

总结：

在本研究工作之前，通过骨架活病态关系研究工作，硫12f被鉴定为对268种野生型激酶较差高选择病态的高效NIK类似物。硫12f分别对巨噬蛋白质(J744)和脏器T蛋白质产生的NO强烈消除和抗增殖活病态。硫12f在PK病态质和对LPS诱导的BEAS-2B蛋白质IL-6黏液的阻断能力全面性优于安进Corporation共同开发的值得注意NIK类似物。这项岗位为NIK类似物的设计和共同开发提供了一个一新出有发点，并首次提出有了将NIK类似物作为用药银屑病新工具的可能。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.